中國(guó)科學(xué)院上海硅酸鹽研究所施劍林研究員、步文博研究員帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)，在稍早期的研究工作中已成功實(shí)現(xiàn)了高靈敏氧感應(yīng)探針實(shí)時(shí)監(jiān)控乏氧腫瘤區(qū)氧合狀態(tài)（J. Am. Chem. Soc., 2014, 136 (27), 9701–9709.），在此基礎(chǔ)上，最近他們借助于化學(xué)組分調(diào)控和微結(jié)構(gòu)功能化設(shè)計(jì)，提出了“克服乏氧”、“利用乏氧”和“規(guī)避乏氧”三種全新的乏氧腫瘤治療策略，在新型多功能稀土納米診療劑用于乏氧腫瘤的高效精準(zhǔn)治療中取得了系列重要?jiǎng)?chuàng)新進(jìn)展。 

 

　　首先，基于“克服乏氧”的治療策略，他們?cè)O(shè)計(jì)了一種新型的復(fù)合結(jié)構(gòu)稀土納米診療劑（如圖1所示），即利用負(fù)載上轉(zhuǎn)換納米診療劑（UCSs）的MnO2納米片層（UCSMs），可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)乏氧響應(yīng)型上轉(zhuǎn)換發(fā)光（UCL）成像和氧增強(qiáng)型光動(dòng)力學(xué)治療（PDT）/放療協(xié)同治療。該結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)不僅可以借助于UCSMs中黑色MnO2與乏氧實(shí)體瘤內(nèi)酸性H2O2還原成無(wú)色Mn2+，恢復(fù)被MnO2淬滅的UCSs的發(fā)光信號(hào)，實(shí)現(xiàn)高靈敏UCL成像，用于精確定位乏氧腫瘤的位置；同時(shí)，利用MnO2與酸性H2O2之間的氧化還原反應(yīng)，可以產(chǎn)生大量的O2，有效提高乏氧區(qū)的氧分壓，顯著增強(qiáng)光動(dòng)力學(xué)治療和放療對(duì)乏氧實(shí)體瘤的協(xié)同殺傷作用，從而達(dá)到抑制乏氧實(shí)體瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移的目的（Adv. Mater., 2015, 27, 4155–4161）。 

 

　　其次，基于“利用乏氧”的治療策略，他們?cè)O(shè)計(jì)了一種基于上轉(zhuǎn)換發(fā)光探針、光敏劑分子和生物還原性藥物共擔(dān)載的新型多功能納米診療體系（如圖2所示），實(shí)現(xiàn)了動(dòng)力學(xué)治療（PDT）/化療（即生物還原性治療）高效協(xié)同治療。該結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的創(chuàng)新思路是借助于光動(dòng)力學(xué)治療技術(shù)耗氧的特點(diǎn)，并利用由此所產(chǎn)生的乏氧微環(huán)境，協(xié)同增強(qiáng)生物還原藥物對(duì)乏氧腫瘤的殺傷力；即借助于高組織穿透深度的近紅外激發(fā)光，激發(fā)探針發(fā)出紫外光和可見(jiàn)光，用于激活光敏劑分子，PDT產(chǎn)生的1O2可以破壞腫瘤微血管，加劇腫瘤細(xì)胞微環(huán)境乏氧程度，進(jìn)而顯著提升生物還原藥物的抗癌效果，最終達(dá)到高效治療實(shí)體腫瘤的目的。活體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，基于光動(dòng)力學(xué)治療和生物還原性藥物的協(xié)同治療的效果，明顯優(yōu)于任何一種單一治療模式或兩種治療模式簡(jiǎn)單加和的效果，體現(xiàn)了協(xié)同治療在高效治療乏氧實(shí)體腫瘤中的顯著優(yōu)勢(shì) (Angew. Chem. Int. Ed.,. 2015, 54, 8105–8109）。 

 

　　最后，基于“規(guī)避乏氧”的治療策略，他們?cè)O(shè)計(jì)了兩種新型多功能稀土診療劑，分別利用腫瘤微環(huán)境中的水分子和原位控釋的NO分子，實(shí)現(xiàn)了基于乏氧腫瘤的“X射線誘導(dǎo)X-PDT/放療”和“X射線誘導(dǎo)NO控釋/放療”兩類高效雙模式協(xié)同治療。（1）X射線誘導(dǎo)X-PDT/放療：巧妙地將稀土閃爍晶體（LiYF4:Ce）與寬禁帶半導(dǎo)體量子點(diǎn)ZnO融合為核殼復(fù)合結(jié)構(gòu)（圖3），在臨床放療高能X射線照射下，功能內(nèi)核LiYF4:Ce下轉(zhuǎn)換的紫外光被ZnO吸收，用于產(chǎn)生光生電子-空穴對(duì)（e–h+），h+與腫瘤微環(huán)境中的水分子（而不是氧分子）反應(yīng)產(chǎn)生極強(qiáng)氧化性的羥自由基（●OH），●OH對(duì)腫瘤細(xì)胞器具有極強(qiáng)的的氧化破壞作用，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡；這種新型光敏劑不僅克服了傳統(tǒng)PDT激發(fā)光源活體組織穿透深度低的缺陷，而且這種新型的X射線誘導(dǎo)X-PDT治療效果幾乎不依賴于腫瘤內(nèi)的氧分壓大小，從而顯著提高X射線的能量利用率，對(duì)臨床乏氧腫瘤的高效微創(chuàng)治療具有重要意義（Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54: 1770–1774）。（2）X射線誘導(dǎo)NO控釋/放療：針對(duì)NO分子具有放療增敏效應(yīng)，可輔助用于乏氧腫瘤的高效治療，他們?cè)O(shè)計(jì)了一種基于X射線控釋NO的稀土納米診療劑（如圖3所示），即基于稀土上轉(zhuǎn)換發(fā)光探針（UCNPs）的介孔氧化硅復(fù)合結(jié)構(gòu)，通過(guò)在介孔孔道中嫁接硫醇（R-SNO），成功構(gòu)建了一種基于X射線控釋NO和乏氧腫瘤可控放療增敏的新型多功能稀土納米診療劑；這類新型多功能稀土納米診療劑不僅可以實(shí)現(xiàn)X射線響應(yīng)下的NO原位快速釋放，同時(shí)在放療X射線的照射下，可以高效破壞乏氧細(xì)胞核內(nèi)DNA，促進(jìn)乏氧腫瘤細(xì)胞的壞死和凋亡，顯著抑制乏氧腫瘤的生長(zhǎng)，從而達(dá)到乏氧腫瘤可控治療的目的（Angew. Chem. Int. Ed., 2015, DOI: 10.1002/anie.201504536）。 

 

　　該系列研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)等相關(guān)基金資助，將有望在未來(lái)針對(duì)惡性乏氧實(shí)體瘤的診治過(guò)程中發(fā)揮重要作用，同時(shí)也為拓展臨床某些重大疾病的多模態(tài)影像介導(dǎo)下的高效原位治療等新型醫(yī)療技術(shù)提供借鑒性研究思路。

 

圖1.基于“克服乏氧”的策略高效治療乏氧實(shí)體腫瘤的示意圖

圖2.基于“利用乏氧”的策略高效治療乏氧實(shí)體腫瘤的示意圖

圖3.基于“規(guī)避乏氧”的策略高效治療乏氧實(shí)體腫瘤的示意圖