中國科學(xué)院上海硅酸鹽研究所施劍林研究員、步文博研究員帶領(lǐng)的研究團隊，在稍早期的研究工作中已成功實現(xiàn)了高靈敏氧感應(yīng)探針實時監(jiān)控乏氧腫瘤區(qū)氧合狀態(tài)（J. Am. Chem. Soc., 2014, 136 (27), 9701–9709.），在此基礎(chǔ)上，最近他們借助于化學(xué)組分調(diào)控和微結(jié)構(gòu)功能化設(shè)計，提出了“克服乏氧”、“利用乏氧”和“規(guī)避乏氧”三種全新的乏氧腫瘤治療策略，在新型多功能稀土納米診療劑用于乏氧腫瘤的高效精準治療中取得了系列重要創(chuàng)新進展。 

 

　　首先，基于“克服乏氧”的治療策略，他們設(shè)計了一種新型的復(fù)合結(jié)構(gòu)稀土納米診療劑（如圖1所示），即利用負載上轉(zhuǎn)換納米診療劑（UCSs）的MnO2納米片層（UCSMs），可以同時實現(xiàn)乏氧響應(yīng)型上轉(zhuǎn)換發(fā)光（UCL）成像和氧增強型光動力學(xué)治療（PDT）/放療協(xié)同治療。該結(jié)構(gòu)設(shè)計不僅可以借助于UCSMs中黑色MnO2與乏氧實體瘤內(nèi)酸性H2O2還原成無色Mn2+，恢復(fù)被MnO2淬滅的UCSs的發(fā)光信號，實現(xiàn)高靈敏UCL成像，用于精確定位乏氧腫瘤的位置；同時，利用MnO2與酸性H2O2之間的氧化還原反應(yīng)，可以產(chǎn)生大量的O2，有效提高乏氧區(qū)的氧分壓，顯著增強光動力學(xué)治療和放療對乏氧實體瘤的協(xié)同殺傷作用，從而達到抑制乏氧實體瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的目的（Adv. Mater., 2015, 27, 4155–4161）。 

 

　　其次，基于“利用乏氧”的治療策略，他們設(shè)計了一種基于上轉(zhuǎn)換發(fā)光探針、光敏劑分子和生物還原性藥物共擔(dān)載的新型多功能納米診療體系（如圖2所示），實現(xiàn)了動力學(xué)治療（PDT）/化療（即生物還原性治療）高效協(xié)同治療。該結(jié)構(gòu)設(shè)計的創(chuàng)新思路是借助于光動力學(xué)治療技術(shù)耗氧的特點，并利用由此所產(chǎn)生的乏氧微環(huán)境，協(xié)同增強生物還原藥物對乏氧腫瘤的殺傷力；即借助于高組織穿透深度的近紅外激發(fā)光，激發(fā)探針發(fā)出紫外光和可見光，用于激活光敏劑分子，PDT產(chǎn)生的1O2可以破壞腫瘤微血管，加劇腫瘤細胞微環(huán)境乏氧程度，進而顯著提升生物還原藥物的抗癌效果，最終達到高效治療實體腫瘤的目的。活體動物實驗證實，基于光動力學(xué)治療和生物還原性藥物的協(xié)同治療的效果，明顯優(yōu)于任何一種單一治療模式或兩種治療模式簡單加和的效果，體現(xiàn)了協(xié)同治療在高效治療乏氧實體腫瘤中的顯著優(yōu)勢 (Angew. Chem. Int. Ed.,. 2015, 54, 8105–8109）。 

 

　　最后，基于“規(guī)避乏氧”的治療策略，他們設(shè)計了兩種新型多功能稀土診療劑，分別利用腫瘤微環(huán)境中的水分子和原位控釋的NO分子，實現(xiàn)了基于乏氧腫瘤的“X射線誘導(dǎo)X-PDT/放療”和“X射線誘導(dǎo)NO控釋/放療”兩類高效雙模式協(xié)同治療。（1）X射線誘導(dǎo)X-PDT/放療：巧妙地將稀土閃爍晶體（LiYF4:Ce）與寬禁帶半導(dǎo)體量子點ZnO融合為核殼復(fù)合結(jié)構(gòu)（圖3），在臨床放療高能X射線照射下，功能內(nèi)核LiYF4:Ce下轉(zhuǎn)換的紫外光被ZnO吸收，用于產(chǎn)生光生電子-空穴對（e–h+），h+與腫瘤微環(huán)境中的水分子（而不是氧分子）反應(yīng)產(chǎn)生極強氧化性的羥自由基（●OH），●OH對腫瘤細胞器具有極強的的氧化破壞作用，從而誘導(dǎo)癌細胞死亡；這種新型光敏劑不僅克服了傳統(tǒng)PDT激發(fā)光源活體組織穿透深度低的缺陷，而且這種新型的X射線誘導(dǎo)X-PDT治療效果幾乎不依賴于腫瘤內(nèi)的氧分壓大小，從而顯著提高X射線的能量利用率，對臨床乏氧腫瘤的高效微創(chuàng)治療具有重要意義（Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54: 1770–1774）。（2）X射線誘導(dǎo)NO控釋/放療：針對NO分子具有放療增敏效應(yīng)，可輔助用于乏氧腫瘤的高效治療，他們設(shè)計了一種基于X射線控釋NO的稀土納米診療劑（如圖3所示），即基于稀土上轉(zhuǎn)換發(fā)光探針（UCNPs）的介孔氧化硅復(fù)合結(jié)構(gòu)，通過在介孔孔道中嫁接硫醇（R-SNO），成功構(gòu)建了一種基于X射線控釋NO和乏氧腫瘤可控放療增敏的新型多功能稀土納米診療劑；這類新型多功能稀土納米診療劑不僅可以實現(xiàn)X射線響應(yīng)下的NO原位快速釋放，同時在放療X射線的照射下，可以高效破壞乏氧細胞核內(nèi)DNA，促進乏氧腫瘤細胞的壞死和凋亡，顯著抑制乏氧腫瘤的生長，從而達到乏氧腫瘤可控治療的目的（Angew. Chem. Int. Ed., 2015, DOI: 10.1002/anie.201504536）。 

 

　　該系列研究得到了國家自然科學(xué)基金委員會、上海市科學(xué)技術(shù)委員會等相關(guān)基金資助，將有望在未來針對惡性乏氧實體瘤的診治過程中發(fā)揮重要作用，同時也為拓展臨床某些重大疾病的多模態(tài)影像介導(dǎo)下的高效原位治療等新型醫(yī)療技術(shù)提供借鑒性研究思路。

 

圖1.基于“克服乏氧”的策略高效治療乏氧實體腫瘤的示意圖

圖2.基于“利用乏氧”的策略高效治療乏氧實體腫瘤的示意圖

圖3.基于“規(guī)避乏氧”的策略高效治療乏氧實體腫瘤的示意圖